Grupo colombiano com alteração no gene do X frágil pode trazer novas pistas sobre a “premutação”

Helen Mendes Lima traduziu este artigo.

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As bochechas e as mãos estendidas de Nidia Quintero tremem incessantemente. Nos últimos anos, seu marido tem servido o seu café para evitar que ela o derrame. Seu histórico médico está repleto de outros sintomas graves. Quando criança, ela tinha convulsões e dores de cabeça frequentes. Aos 35 anos, ela passou por uma histerectomia após vários abortos espontâneos.

Quintero, hoje na casa dos 50 anos, faz parte de uma grande família que reúne o maior grupo do mundo de pessoas com mutações causadoras da síndrome do X frágil. Essa condição genética rara costuma ser acompanhada de deficiência intelectual, convulsões e autismo¹.

Pessoas como Quintero, portadoras das chamadas “premutações” — mutações menos graves no gene do X frágil —, raramente apresentam características da síndrome do X frágil, mas costumam ter outros problemas de saúde. Por exemplo, algumas mulheres com uma premutação apresentam uma condição chamada insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI, na sigla em inglês), que pode causar infertilidade e sintomas semelhantes aos da menopausa antes dos 40 anos². Essas pessoas também podem desenvolver transtornos psiquiátricos, como depressão³. E alguns com mais de 50 anos, incluindo Quintero, desenvolvem a síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil (FXTAS, na sigla em inglês).

Um novo estudo indica que essas condições são mais comuns entre portadores de premutação em Ricaurte, na Colômbia, do que entre portadores que vivem em outros lugares⁴. Esse grupo de 25 pessoas também é mais propenso a condições que são raras em portadores de premutação⁵. Convulsões, por exemplo, ocorrem em menos de 1% das mulheres portadoras. Mas em Ricaurte, 25% das mulheres com a premutação apresentam convulsões.

“Temos duas teorias. Uma é que elas têm outro gene que provoca um efeito que aumenta a ocorrência de convulsões”, diz o coordenador da pesquisa Wilmar Saldarriaga-Gil, professor de genética médica da Universidad del Valle, em Cali, na Colômbia. “A segunda é a presença de fatores ambientais.”

Os pesquisadores têm poucas evidências para qualquer uma das teorias, mas ambas parecem plausíveis, afirmam outros especialistas.

“Minha preocupação seria a possibilidade de haver algum outro gene nessa população isolada que aumente a probabilidade de elas terem convulsões”, diz Elizabeth Berry-Kravis, professora de pediatria da Rush University, em Chicago, que não participou da pesquisa.

Sinais importantes:

A síndrome do X frágil é caracterizada por mais de 200 repetições dos nucleotídeos CGG no gene FMR1. Pessoas com premutação apresentam de 55 a 200 repetições.

Saldarriaga-Gil e seus colegas visitaram as casas de 20 mulheres e cinco homens portadores da premutação em 2016. Eles analisaram os históricos médicos dos participantes e utilizaram escalas padronizadas para avaliar suas características clínicas. Um dos portadores do sexo masculino é um bebê e foi excluído da análise.

Das 12 mulheres com 50 anos ou mais, quatro apresentam tremor ou ataxia — dificuldade de equilíbrio e coordenação. Apenas cerca de 16% das mulheres com a premutação em outros lugares apresentam tanto tremor quanto ataxia.

Das 16 mulheres com mais de 40 anos portadoras da premutação, três atendem aos critérios para a insuficiência ovariana primária associada ao X frágil. Essa taxa é semelhante à observada entre mulheres portadoras da premutação na população em geral. No entanto, outras quatro mulheres em Ricaurte apresentaram características associadas, como sangramento vaginal anormal ou problemas reprodutivos, afirmam os pesquisadores. Os resultados foram publicados no International Journal of Developmental Neuroscience em outubro.

Em conjunto, os resultados apontam que condições comumente associadas à síndrome do X frágil surgem com frequência excepcionalmente alta em Ricaurte.

Outros genes ou a exposição a toxinas ambientais podem explicar os motivos disso. (Muitas pessoas em Ricaurte com a premutação passam anos trabalhando em plantações de frutas onde há uso intenso de pesticidas.)

“Pode haver um efeito aditivo”, diz Randi Hagerman, diretora médica do MIND Institute da University of California em Davis e pesquisadora do estudo.

No entanto, comprovar uma ligação entre a exposição a pesticidas e as características da premutação provavelmente será difícil.

“É simplesmente uma questão de pesquisa complexa, em parte porque geralmente não há registros adequados das exposições”, diz Jim Grigsby, professor de psicologia e medicina da University of Colorado, em Denver, que não participou da pesquisa.

A equipe está sequenciando as regiões do DNA que codificam proteínas dos portadores da premutação, o que pode revelar se eles apresentam mutações em genes associados a convulsões.